Cuando Lassie y Poppy vuelven a casa después de la guerra, descubren que sus antiguos amigos han cambiado. Se han ido, aparentemente muertos, después de haber sido llevados al campo por el duque de York, que es el principal antagonista de la película. Con la ayuda de algunos lugareños y algunos perros traviesos, Poppy y Lassie emprendieron la misión de sus vidas: tratar de averiguar qué le había pasado a la duquesa y regresar al continente inglés. Gran parte del humor en esta sección proviene de las diversas escenas cómicas entre Poppy y Lassie, las dos primas que siguen siendo buenas amigas durante su búsqueda.

Mucho más tarde en la película, cuando el duque decide casarse con la dama de sus sueños, pone fin a su búsqueda enviando a Lassie y Poppy a un viaje de caza. Mientras Poppy se distrae rápidamente con un zorro, Lassie se separa de los demás y los dos perros corren juntos para encontrarse con un misterioso extraño. Es aquí, al final de la película, donde Lassie Come Home finalmente encuentra al hombre que ha estado buscando toda su vida.